生命学院胡颖课题组揭示肿瘤细胞免疫逃逸新机制

哈工大全媒体（林庆宇 文/图）近日，生命学院胡颖课题组在《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）发表了题为《长链非编码RNA HITT与RGS2协同抑制PD-L1蛋白翻译》（Long noncoding RNA HITT coordinates with RGS2 to inhibit PD-L1translation in T cell immunity）的研究论文，揭示了肿瘤细胞免疫逃逸新机制，为抗肿瘤免疫提供潜在新策略。

以PD-1/PD-L1抑制性抗体为代表的免疫检查点阻断（ICB）已广泛用于多种晚期实体瘤的临床治疗，并因其良好而持久的疗效备受关注。然而，在未经选择的实体瘤患者中，仅有10%至30%的患者获益。如何提高ICB疗效是目前亟待解决的临床难题。而对肿瘤细胞PD-L1表达调控机制的深入研究有望为提高PD-1/PD-L1疗效提供新线索，为靶向抑制PD-1/PD-L1信号提供新途径。

胡颖课题组前期鉴定出新的lncRNA基因，并将其命名为HITT。肿瘤基因组大数据（TCGA）分析发现，HITT在乳腺癌等多种肿瘤组织中低表达，并与患者不良预后相关。为明确其作用机制，团队对具有不同HITT表达水平的肿瘤细胞进行蛋白质组学检测分析，研究发现，差异蛋白主要富集在T细胞免疫相关通路。对乳腺癌原位移植瘤模型进行的研究表明，HITT具有显著的抑瘤活性；而阻断小鼠CD8+T细胞活性后，HITT活性大幅降低，研究提示，HITT可能通过CD8+T细胞发挥抑瘤功能。基于高通量分子靶点筛选后的机制研究表明，HITT可与RGS2蛋白以及PD-L1-5ʹUTR形成三元复合物，进而抑制PD-L1的翻译和蛋白合成。由于HITT在乳腺癌细胞内低表达，其抑制PD-L1的能力降低，导致肿瘤细胞免疫耐受，而提高乳腺癌细胞内HITT的表达可有效抑制PD-L1/PD-1信号，增强PD-1抗体对乳腺癌原位移植瘤的治疗效果，延长小鼠生存期，提高小鼠存活率。瘤内注射表达HITT的慢病毒颗粒表现出与PD-1抗体相似的治疗效果，二者联用则表现出协同效应。

综上所述，该研究揭示了HITT调控免疫检查点PD-L1蛋白翻译机制，明确了HITT在靶向PD-1/PD-L1信号和提高免疫检查点阻断疗效中的作用，并提示该分子作为免疫检查点阻断因子具有潜在临床应用价值。

生命学院胡颖教授为通讯作者，生命学院博士研究生林庆宇为第一作者，哈尔滨医科大学肿瘤医院刘通医生为共同第一作者。胡颖教授团队成员、华大基因候桂雪博士、广州医科大学附属肿瘤医院冷启斌教授和山东大学齐鲁医院张晓时医生参与相关研究工作。

该研究得到国家自然科学基金委原创探索计划专项、哈工大医工理交叉基金和哈工大青年科学家工作室等项目支持。

论文链接： https://doi.org/10.1172/JCI162951

肿瘤细胞内lncRNAHITT抑制PD-L1翻译的机制及其对T细胞免疫的调控作用