生命科学中心陈政课题组揭示脂肪异位存储和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）发病的新机制

哈工大全媒体（陈政  文/图）近日，生命科学中心陈政课题组研究揭示了肝脏Wilms肿瘤因子1相关蛋白（Wilms’tumor 1-associating protein，WTAP）调控脂肪异位存储和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）发病的新机制，研究成果以“肝实质细胞缺失WTAP诱导脂肪萎缩和NASH”（Deficiency of WTAP in hepatocytes induces lipoatrophy and non-alcoholic steatohepatitis NASH）为题发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

脂肪异位积累和炎症是NASH的重要特征，也是导致NASH的重要原因。但是，哪些肝源性因子调控了脂肪异位积累和炎症还不清楚。陈政课题组发现WTAP调控了NASH发生过程中的脂肪异位积累和炎症。肝实质细胞特异 Wtap 基因敲除（ Wtap -HKO）小鼠在正常饲料喂养下出现体重下降、白色脂肪萎缩、血液自由脂肪酸增加和NASH表型。课题组通过进一步研究发现， Wtap -HKO小鼠白色脂肪中脂解信号通路（cAMP/PKA/p-HSL/ATGL）显著增加，促进脂解，导致白色脂肪萎缩和血液自由脂肪酸增加。研究还发现， Wtap -HKO促进肝脏CD36表达，增加自由脂肪酸摄取，导致肝脏脂质积累和脂肪肝发生，此外， Wtap -HKO也促进CCl2，TNFα和IL1β等细胞因子的表达和分泌，导致肝炎。肝实质细胞中的WTAP如何调控了白色脂肪脂解呢？通过RNA-seq分析分泌因子相关基因发现，肝脏特异表达的分泌因子IGFBP1在 Wtap -HKO中增加最明显，IGFBP1可以促进白色脂肪脂解，抗体中和IGFBP1可以缓解 Wtap -HKO白色脂肪的脂解，降低血液自由脂肪酸，缓解NASH发生。

RNA-seq和m ⁶ ARIP-seq结果显示 Wtap -HKO没有影响 Igfbp1 ， Cd36 和 Ccl2 的mRNA可变剪切和m ⁶ A修饰，而ChIP-seq分析结果显示WTAP可以特异结合基因启动子，结合DNA的基序（motif）为TGASTCA，并且ATAC-seq分析结果显示 Wtap- HKO促进了含此DNA基序的染色体开放状态和转录，其中包括 Igfbp1 ， Cd36 和 Ccl2 ，这些数据提示WTAP具有转录抑制功能。此外，WTAP可以通过结合组蛋白去乙酰化酶（HDAC1）调节 Igfbp1 ， Cd36 和 Ccl2 启动子区组蛋白H3K9和H3K27的乙酰化。HDAC抑制剂（TSA）可以部分逆转WTAP对 Igfbp1 ， Cd36 和 Ccl2 表达的抑制作用。

陈政课题组近期的研究提示，METTL3对 Cd36 和 Ccl2 也有相似的转录抑制作用，但对 Igfbp1 没有调控作用，这可以解释 Mettl3 -HKO和Wtap-HKO小鼠在表型上的差异，虽然 Mettl3 -HKO和 Wtap -HKO均促进NASH发生，但 Mettl3- HKO小鼠在正常饲料喂养条件下没有NASH，而 Wtap -HKO小鼠在此条件下出现NASH。此外，与METTL3类似，在NASH情况下出现 WTAP的细胞核/浆穿梭，这与TNFα＆PA/CDK9介导的磷酸化有关。这些结果阐明了WTAP在脂肪异位积累和NASH发病的作用机制，为治疗NASH提供了一个潜在的药物靶点。

我校生命科学中心博士后李新志和博士研究生丁凯欣为论文共同第一作者。陈政研究员为论文通讯作者。同时，该课题获得了复旦大学黄河课题组、北京大学陈晓伟课题组、中南大学邓沱课题组、中山大学姚志成博士以及广东省微生物研究所谢黎炜研究员的大力支持。该课题受到国家自然科学基金委和哈工大“双一流”经费的资助。

论文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-022-32163-w

肝脏WTAP调控脂肪异位存储和NASH发病的模式图